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RÉPONSES A QUELQUES QUESTIONS D'IMMUNOLOGIE proposées par :
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CELLULES IMMUNITAIRES ET PRÉSENTATION DE L'ANTIGÈNE
Un macrophage cellule présentatrice d'antigène peut-il être détruit par un lymphocyte T cytotoxique capable de reconnaître le soi modifie ?
Existe-t-il des mécanismes empêchant cette lyse assez surprenante ?Lymphocyte T suppresseur : Je cherche des renseignements sur ces gentilles bébêtes que sont les lymphocytes T suppresseurs : leurs fonctions en particulier.Les macrophages, comme toutes les cellules nucléées, expriment des antigènes de classe I et peuvent donc présenter des peptides à des lymphocytes T cytotoxiques. Ils peuvent aussi être reconnus par des cellules NK. Ce sont des mécanismes importants pour pouvoir éliminer des cellules malades, mais dans la majorité des cas, les macrophages sont des cellules saines qui phagocytent tranquillement et présentent les peptides d'origine exogène sur leurs molécules de classe II.
Si un lymphocyte cytotoxique ou une cellule NK prennent pour cible un macrophage, les granzymes qu'ils lui "administrent" initient l'apoptose. On peut imaginer que les mécanismes d'inhibition de l'apoptose peuvent éventuellement prévenir la mort de la cellule, mais cela implique la mise en jeu de signaux moléculaires accessoires.On a longtemps considéré comme "tabou" dans le milieu immunologique la mention de cellules suppressives, après que les travaux des années 70 ont été stoppés, notamment suite au décès d'un des leaders du domaine. La découverte plus récente des phénomènes de tolérance orale, et plus globalement, des "non-réponses" spécifiques et actives qui se déroulent dans les muqueuses a fait renaître le concept de cellules suppressives : les
cytokines qu'ils produisent induisent la délétion de clones réactifs ou leur anergie (ces cellules persistent mais ne s'activent pas).Le Thymus joue un rôle important dans l'immunité concernant la maturité des lymphocytes T . Comment évolue-t-il au cours de la vie de l'organisme ?
Il involue classiquement après la puberté et se fibrose mais sans disparaître totalement puisqu'une greffe de moelle osseuse permet de reconstituer aussi des réponses T : des cellules immatures qui terminent leur éducation dans le thymus. On parle aussi de thymus métaplasique(s) qui serai(en)t une/des petites formations thymiques ectopiques.
C'est dans le thymus que s'effectue l'étape centrale de la maturation des lymphocytes T.
Cet organe régressant au cours de la vie, le nombre de lymphocytes T matures diminue-t-il?Non, le thymus diminue effectivement de taille, mais il reste fonctionnel toute la vie, et le nombre de lymphocytes reste extrêmement stable et régulé.
Quelle est la durée de vie des lymphocytes T ?
On n'en sait rien de façon précise. Certains modèles animaux d'immunisation avec un antigène parfaitement synthétique que les animaux n'ont aucune chance de rencontrer dans leur environnement suggèrent que des cellules sensibilisées (mémoire) peuvent persister plusieurs années.
J'aimerais avoir des renseignements précis à propos des peptides du soi (ou du non-soi) :
- ce sont des séquences de combien d'acides aminés ?
7 à 9 dans le sillon présentoir des molécules CMH de classe I, jusqu'à une vingtaine pour les classe II.
- le nombre est-il constant ?
Non, il dépend des enzymes qui ont "découpé" les molécules, et, pour les classe I, de ce qu'ont laissé passer les transporteurs de peptide TAP1 et TAP2 qui régulent l'entrée des molécules du cytosol dans le réticulum endoplasmique. De plus, la séquence du peptide est importante pour la sélection de ceux qui ont le plus d'affinité pour le sillon présentoir d'une molécule donnée, et les peptides immunodominants d'une protéine peuvent ainsi être différents d'un individu à l'autre.
- suivant quel "programme" les protéines de nos propres cellules ou celles des cellules phagocytées sont-elles fragmentées ?
Il n'y a pas à proprement parler de "programme". Les protéines cytosoliques doivent d'abord être fixées par l'ubiquitine, puis elles sont découpées en petits peptides dans le protéasome, qui "traite" n'importe quelle protéine liée à l'ubiquitine. Pour les protéines phagocytées, tout dépend de la richesse de la cellule phagocytaire en enzymes…
Les LT8 peuvent-ils être induits directement par un cellule infectée par un virus (exemple du schéma de synthèse bordas ), ou doit on passer par une CPA (exemple du schéma de synthèse de Nathan). Si oui en est il de même pour un LT4 ?
Les lymphocytes cytotoxiques ont besoin d'être activés par des interleukines produites par des cellules CD4+. Ils peuvent ensuite quitter l'organe lymphoïde secondaire où cette activation a lieu, et se fixer sur les molécules de classe I présentent des peptides viraux qu'ils reconnaissent.
Un gentil macrophage présente un peptide étranger sur son CMH 1 à un futur méchant LT8, voici ma question :
- pouvez-vous me confirmer que ce type de présentation n'est pas franchement classique et que cette situation aboutira à la lyse (à plus ou moins long terme) du macrophage en question, qui se trouve dans la situation de n'importe quelle cellule infectée?
Un "gentil" macrophage présente les peptides étrangers sur son CMH II. Il présente ses propres peptides (du soi) sur ses CMH I, et s'il n'est pas infecté par un virus, n'a aucune raison de se faire tuer pas un méchant lymphocyte CD8.
- un LT8 possède des CMH 2 (yes ?). A quoi cela lui sert-il ? Je veux dire, comment peut-il exprimer un peptide étranger sur son CMH 2 et le présenter éventuellement à un LTh (yes ?) Le mode d'association du peptide étranger et du CMH 2 serait-il différent de ce que je connais dans le cas d'un macrophage ou d'un LB par exemple ? Serait-il capable d'internaliser le peptide étranger ?????? Si cette situation existe, le LT8 peut -il présenter l'AG (sur son CMH 2) directement au TCR du LT4 ?
Les lymphocytes T activés, et uniquement eux, expriment un peu de CMH II. Ils ne sont doués que d'une activité d'internalisation minime, et cette expression ne leur sert probablement à rien. Il peut s'agir du mécanisme universel de dérégulation de l'expression des CHM II sous l'influence de l'interféron gamma (comme sur les cellules épithéliales ou endothéliales).
- Au fait, à quel niveau cette association (peptide étranger/CMH 2) se fait-elle précisément pour un macrophage ou un LB? REG, Golgi ?
Dans les vésicules d'endocytose transformées en phagolysosomes par la fusion avec les lysosomes. (Cf. schéma du croque notes d'immunologie).
- Enfin, les cellules dendritiques sont des CPA pour les LT4 mais aussi pour les LT8, non ? En ce cas, que se passe-t-il pour ces cellules une fois qu'elles se retrouvent au contact de LT8 différenciés (cytotoxiques) ?
Même réponse que pour la première question : la cellule dendritique présente des peptides du soi sur ses CMH I, donc ne sera la cible des lymphocytes CD8 que si ces peptides sont anormaux.
Comment un macrophage reconnait-il un antigène ? Je connais les récepteurs B des lymphocytes B , les récepteurs T des Lt Mais rien sur les macrophages ...
Les macrophages ne "reconnaissent" pas de façon spécifique les antigènes. Ils mangent tout ce qu'ils trouvent, et mangent avec encore meilleur appétit si leur repas est recouvert d'anticorps ou de complément (phénomène d'opsonisation). Ils possèdent en effet des récepteurs pour le Fc des immunoglobulines et pour certaines fractions du complément. Ils ont aussi des récepteurs membranaires qui interagissent directement avec certains composants bactériens ou des cellules apoptotiques. Tous ces récepteurs facilitent la phagocytose.
Comment, lors de la réaction immunitaire non spécifique, les macrophages distinguent-ils le non-soi du soi ? Puisqu'ils phagocytent un peu "tout ce qui traîne", pourquoi ne phagocytent-ils pas nos propres globules rouges, plaquettes, cellules etc ?
Ils phagocytent tout cela, bien sûr, et heureusement car ils nous débarrassent tous les jours des cellules en fin de vie (dans la rate). Ils ne sont par contre pas capables de se fixer aux cellules humaines vivantes qui se protègent notamment contre le complément.
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Le complément peut-il détruire le soi modifié ?
OUI, des anticorps cytotoxiques peuvent réaliser une lyse complément-dépendante de cellules anormales, s'ils reconnaissent un antigène exprimé à la surface de celles-ci.
Ces phénomènes existent dans le cadre de la cytotoxicité de cellules tumorales par exemple. Ils peuvent aussi survenir vis à vis d'antigènes du soi exprimés à la surface de cellules, comme les globules rouges dans les anémies hémolytiques auto-immunes des anticorps peuvent aussi se fixer sur des cellules tumorales ou infectées par des virus tel le VIH et déclencher des phénomènes d'ADCC par le biais de cellules NK différentes des lymphocytes T cytotoxiques, possédant des récepteurs pour le Fc des IgG, indépendamment du complément.
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REJET DE GREFFE, DOUBLE RECONNAISSANCE, HLA
Problème concernant l'intervention des LT cytotoxiques dans les rejets de greffe, en particulier lors des xénogreffes (programme de Terminale S ).
Si l'on admet la théorie de la délétion clonale qui s'effectue dans le thymus pour les LT et qui stipule que lors d'une première phase de sélection clonale, tous les LT incapables de reconnaître le CMH de l'organisme dont ils sont issus, sont éliminés, comment les LT cytotoxiques immunocompétents peuvent-ils reconnaître le CMH présenté par les cellules appartenant au greffon, la double reconnaissance étant indispensable ?
C'est effectivement une question qu'on nous pose fréquemment, car il est difficile de comprendre le rejet de greffe quand on essaie de le replacer dans les mécanismes immunologiques. Voici une réponse que j'avais envoyée à un de vos collègues il y a quelques semaines :
Il y a beaucoup de littérature sur ce sujet compliqué du rejet des greffes. C'est assez clair dans le livre de Janis Kuby "Immunology". Plusieurs mécanismes peuvent intervenir :
- les lymphocytes T du receveur reconnaissant très bien son propre CMH (avec une forte affinité) ont été détruits dans le thymus mais ceux qui reconnaissent très bien (avec une forte affinité) d'autres CMH, et donc modérément (avec une faible affinité) le CMH du soi n'ont pas été délétés et donc circulent ;
- d'autre part il peut y avoir une présentation de peptides issus des cellules du receveur ensuite reconnus dans les molécules de classe I du greffon avec suffisamment de similitude entre les différentes molécules du CMH pour une reconnaissance ;
- il y a aussi la possibilité d'une sensibilisation du receveur par ses propres cellules présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques ou macrophages) à partir de cellules du greffon dégradées.
.... Il faut beaucoup lire pour y voir plus clair !L'expérience classique (Zinkernagel, 1974) de la restriction H2 est utilisée en TS pour amener le modèle de la double reconnaissance rec.T /HLA+Ag. Dans cette expérience, une cellule, viralement infectée, de lignée génétique x n'est pas lysée par un LT de lignée génétique y.
Question de Nicolas Zaragoza, élève de TS : Mais alors, dans le cas d'une allogreffe, comment les lymphocytes T d'un receveur peuvent ils reconnaître les cellules du greffon ?L'activation lymphocytaire, secondaire à la reconnaissance d'un complexe peptide / CMH, est fonction de l'affinité de l'interaction, qui doit être maintenue un temps suffisant pour que le lymphocyte T puisse répondre. Du fait de la sélection thymique, par les molécules du CMH du Soi, les lymphocytes T matures possèdent une affinité suffisante pour le CMH autologue, qui va autoriser les "communications".
Mais une molécule allogénique peut se présenter au lymphocyte T, au niveau des régions exposées de la niche - hélices alpha 1 et 2 - de la même façon que le CMH autologue. Le lymphocyte T n'y verra que du feu. Le peptide sélectionné, par contre différent, sera vu comme un peptide étranger présenté par un CMH autologue, ce qui peut être ennuyeux et conduire à la destruction de la cellule allogénique si cette reconnaissance implique un lymphocyte CD8 cytotoxique et des molécules de classe I présentant des peptides du "soi" du donneur.
Une autre hypothèse serait qu'un certain degré de variabilité des régions exposées du CMH pourraient à l'inverse, renforcer les interactions avec le récepteur T ; et de ce fait transmettre un signal activateur. On pense que cette reconnaissance forte du CMH par le TCR est un des moyens de délétion des lymphocytes autologues dans le thymus. A l'évidence, les TCR qui pourraient reconnaître avec une forte affinité un CMH allogénique ne sont pas éliminés pendant cette phase de sélection. Au moment d'une transplantation, ils peuvent donc se trouver soudain en contact avec des cellules exprimant un CMH pour lequel ils sont très affines.
Enfin, s'il n'y a vraiment aucune affinité entre un lymphocyte T et des molécules du CMH du donneur, il n'y a pas de reconnaissance. Ceci concerne vraisemblablement une partie du répertoire de lymphocytes T circulants du receveur."Réponse collégiale avec la participation de Noelle Genetet
Laboratoire Immunologie
Université Rennes1Une cellule sans marqueurs HLA sera t elle reconnue comme non-soi ? C'est-à-dire : est-ce que "le système immunitaire s'attaque à toutes les cellules sauf celles reconnues comme soi", ou bien est ce que "le système immunitaire ne s'attaque qu'aux cellules/corps reconnus comme non-soi ?"
Normalement, toutes les cellules nucléées de l'organisme portent des molécules HLA de classe I. Toutefois, une cellule sans molécule HLA de classe I peut échapper à certaines réponses immunitaires cytotoxiques T dépendant d'une reconnaissance par le biais du TCR. C'est un mécanisme
utilisé par les cellules cancéreuses pour ne pas être détruites par le système immunitaire.
Par contre les cellules NK tuent spécifiquement les cellules qui ne portent pas ces molécules HLA de classe I ou qui portent des molécules HLA de classe I anormales (parce qu'elles contiennent un peptide viral ou tumoral, ou parce qu'elles proviennent d'un autre individu (globules blancs en
transfusion, transplantation d'organes).Lors d'une transfusion sanguine, il faut s'assurer de la compatibilité des groupes sanguins concernant donc les hématies... Mais ne se préoccupe-t-on pas des marqueurs HLA se trouvant sur les leucocytes du donneur ?
Très bonne question ! L'alloimmunisation liée à la transfusion a été mise à profit positivement pour générer des sérums "polysensibilisés" qui sont utilisés pour la détermination sérologique des groupes HLA (en utilisant le sérum de sujets polytransfusés contenant des taux élevés d'anticorps dirigés contre le HLA de leurs donneurs). C'est par contre un des grands inconvénients de la transplantation d'organes, en particulier rénale : les dialysés, polytransfusés pour leur anémie, et les multipares présentent souvent des taux élevés d'anticorps contre diverses spécificités HLA.
Ceci conduit à sélectionner soigneusement leurs donneurs potentiels, en récusant ceux qui présentent des spécificités correspondant à ces anticorps. Le problème tend à disparaître d'une part par l'utilisation d'érythropoïétine chez les dialysés qui ne sont donc plus transfusés, d'autre part par le fait que les établissements de transfusion sanguine ne distribuent plus maintenant que du sang déleucocyté.Quelqu'un pourrait-il m'expliquer comment s'effectue le rejet d'une allogreffe ou d'une xénogreffe. Plus précisement, les lymphocytes T interviennent-ils, et comment ?
En effet, comment les lymphocytes T peuvent ils intervenir sachant que leur action n'est possible qu'après une reconnaissance du soi (double reconnaissance). Un lymphocyte T peut-il agir sur une cellule d'un organe greffé alors que les marqueurs HLA sont différents de ceux du soi.La réponse est déjà sur le site. Les lymphocytes interviennent directement dans le tissu du greffon où on observe des infiltrats de lymphocytes en cas de rejet. C'est un des éléments du diagnostic, sur une biopsie du greffon.
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Lors d'une émission de Cavada (marche du siècle), l'invité Jean-Claude Cherman qui travaille sur un vaccin anti-VIH a évoqué que lors de la libération des virions hors de la cellule qui leur a permis de se reproduire, ces derniers affichaient à leur surface des éléments empruntés (glycoprotéines sans doute) à la membrane plasmique de la cellule.
Qui pourrait m'apporter plus d'info sur ce point ? Merci.Je tente de répondre à ma propre question : Le virus de type VIH est un virus à ENVELOPPE, c'est-à-dire que sa capside est entourée elle-même d'une double couche phospholipidique (prélevée dans la membrane plasmique au moment où le virus quitte la cellule hôte) et garnie de glycoprotéines dont il a commandé la synthèse. Ces glycoprotéines s'affichent et se regroupent en plaques à la surface externe de la cellule avant la sortie du virus. (JC Le Hir)
Je pense que Jean Claude voulait parler des molécules d'origine non virale qui accompagnent le virus lorsqu'il s'enveloppe : celles que l'hôte exprime sur ses propres cellules.
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Lors d'un coït, les spermatozoïdes sont-ils attaqués par le système immunitaire de la femme ?
Les voies génitales féminines disposent en effet d'un système immunitaire muqueux, largement inconnu jusqu'à des travaux récents secondaires à l'apparition du SIDA.
Des anticorps anti-spermatozoïdes ont été décelés dans le sérum et dans les sécrétions génitales féminines dans certaines formes de stérilités, mais leurs conditions d'apparition ne sont pas encore expliquées. A l'état physiologique, il n'y a pas de réponse immunitaire locale connue.Comment peut-on expliquer la tolérance de l'organisme humain vis à vis des bactéries de sa flore intestinale, alors que celles-ci peuvent devenir pathogènes lorsqu'elles contaminent les voies urinaires ou génitales ?
Les infections en question proviennent d'une rupture de l'équilibre avec la flore saprophyte locale. Les muqueuses développent des réponses immunitaires spécifiques, notamment d'IgA sécrétoires, assurant l'équilibre avec la flore locale.
Les bactéries qui vivent dans notre estomac (et qui aident à la digestion) sont-elles attaquées par le système immunitaire ?
Il n'y pas normalement de flore dans l'estomac sauf Helicobacter pylori qui est un germe pathogène décrit il y a une dizaine d'années à l'origine d'ulcères et de cancers. En cas d'infestation par H pylori, il existe une réponse immunitaire locale et systémique, cellulaire et humorale. La recherche d'anticorps spécifique est utilisée d'ailleurs sur le plan diagnostique.
En ce qui concerne la flore intestinale, très riche et essentiellement colique (nous hébergeons 10 fois plus de bactéries que nous n'avons de cellules !), le sujet est à peine abordé. Il semble qu'on puisse détecter une réponse anticorps, essentiellement muqueuse (IgA sécrétoires). Il semble en fait exister un état de tolérance réciproque. A noter que le développement du tissu lymphoïde muqueux, notamment digestif, dépend de la colonisation par la flore.
Ceci a été montré dans des modèles d'animaux germ-free élevés en l'absence de bactéries.Qu'est-ce qui fait la différence entre une bactérie pathogène et une non pathogène ? Une bactérie de l'intestin qui entre dans le milieu intérieur et qui prolifère devient-elle pathogène? Pourquoi les bactéries qui ne produisent pas de toxines sont-elles pathogènes ( ou pas ) ?
C'est une question de microbiologie !!! Les bactéries pathogènes disposent en général de mécanismes sournois leur permettant de faire du mal à leur hôte : altération de la perméabilité intestinale, invasivité importante, toxines… Les bactéries non pathogènes comme les très nombreuses bactéries de la flore intestinale sont généralement non invasives et produisent de nombreux métabolites bénéfiques à l'hôte, voire des substances dirigées contre les bactéries pathogènes. Par leur nombre, elles ont également un effet régulateur limitant les capacités de prolifération des bactéries pathogènes et facilitant leur élimination sans maladie. Par contre, si cette flore est altérée, l'équilibre peut être rompu au bénéfice des bactéries pathogènes.
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Comment peut-on comprendre que Pasteur ait réussi à sauver un enfant de la rage en le vaccinant alors que la vaccination développe une réaction primaire, ce que l'organisme développe normalement et que la rage l'emporte sur une réaction primaire ?
Comment expliquer que certains individus étaient résistants à la peste lors des grandes épidémies ?
Une fois encore plusieurs questions dans ce message !
Le système immunitaire fait intervenir plusieurs niveaux de défense, une immunité innée (molécules peptidiques et inflammation non spécifique..) et une immunité acquise humorale et cellulaire. Les capacités de réponse spécifique des individus sont très variables et dépendent de la façon dont les peptides antigéniques seront présentés par leurs molécules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4+/auxiliaires. Ce grand polymorphisme génétique est utilisé par les espèces pour survivre, car il implique que certains individus pourront survivent en cas d'épidémie en générant une réponse immunitaire efficace, même si beaucoup d'individus disparaissent faute de pouvoir présenter des peptides efficaces pour générer une réponse protectrice. Les populations actuelles et leur polymorphisme génétique ont ainsi été sélectionnées par les épidémies ancestrales.
Le problème de l'efficacité de la vaccination contre la rage réalisée par Pasteur demande une lecture historique d'un événement peut être trop médiatisé. La prophylaxie actuelle d'individus non protégés, suite à une exposition au virus de la rage associe un traitement local de la morsure, une immunisation passive avec un sérum antirabique et une vaccination antirabique. La période d'incubation de la maladie est habituellement de 20 à 60 jours ce qui permet à la fois aux anticorps du sérum antirabique (demi-vie 21 jours) et aux réponses immunitaires post-vaccinales ( délai d'apparition des IgG : 9 à 15 jours) d'être efficaces.Quand on fait une séro-vaccination, antitétanique par exemple, on injecte une anatoxine (tenant lieu d'antigène) afin de vacciner plus des anticorps dirigés contre la toxine naturelle. Comment se fait-il qu'antigènes et anticorps ne s'agrègent pas ?
On ne parle pas de sérovaccination, mais de vaccination tout court. Quand tout se passe bien, l'antigène disparaît rapidement dans les cellules présentatrices d'antigène qui le phagocytent, le dégradent, et en présentent des peptides aux lymphocytes T qui ensuite activent la prolifération des quelques lymphocytes B qui ont reconnu l'antigène tout seuls, grâce à leur Ig de membrane. Quand les anticorps sont produits, quelques jours plus tard, il n'y a en principe plus d'antigène. L'agrégation entre ce qui peut rester d'antigène, ou de l'antigène qui aurait été administré de façon répétée peut induire une maladie que l'on appelle maladie sérique, car elle survient quand on s'immunise contre les immunoglobulines animales des anti-sérums
Des adresses :
Association des enseignants d'Immunologie des universités de langue française
Société Française d'Immunologie
Faculté de Médecine de Nancy
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