2. LES MOLECULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

21. Des molécules solubles

On distingue des molécules solubles :

• non spécifiques : système du complément ;
• effectrices de la réponse immunitaire : les interleukines ;
• effectrices de la réponse immunitaire humorale : les anticorps.

211. Le complément

2111. Principe du complément

2112. Dosage de constituants du complément

• dosage fonctionnel : on dose l'activité enzymatique ;
• dosage immunochimique : on réalise une immunoprécipitation avec des anticorps dirigés contre la partie stable de la fraction dosée, qu'elle soit inactive, active ou inactivée (cf. figure ci-dessous).

2113. Voie d'activation classique du complément

Cette voie fut la première découverte. Sa mise en action est plutôt sérique, avec pour activateurs les IgM et IgG.

1) l'Ig s'accroche à un antigène entraînant une modification de la configuration spatiale du Fc, le rendant plus accessible à C1q

2) C1q, en forme de bouquet de 6 fleurs, s'accroche à une Ig, permettant la fixation de C1r et C1s

3) et 4) => formation d'un complexe C1qrs à activité enzymatique ; les autres molécules du complément augmentent l'activité enzymatique par enchaînement de clivages :

5) C4 -> C4a + C4b

6) C2 -> C2a + C2b

7) => formation d'un complexe : C4b + C2b -> complexe C2b4b

8) C3 -> C3a + C3b

=> formation d'un complexe C2b3b4b qui clive C5 -> C5a + C5b

(C3a et C5a sont des anaphylatoxines qui favorisent la réponse inflammatoire par attraction des polynucléaires pour C3a et par augmentation de la perméabilité vasculaire et le flux sanguin pour C5a)

9) 10) 11) formation d'un complexe C5b678

12) le complexe C5b678 se pose sur la membrane cellulaire ou bactérienne, à l'endroit de la fixation de l'Ac

13) le polymère C9 s'enfonce alors en couronne autour de C5678, provoquant un canal ionique anormal dans la membrane et la mort de la cellule.

L'ensemble constitue le Complexe d'Attaque de la Membrane (MAC des Anglo-Saxons, l'abréviation CAM étant réservée à un autre usage). Les canaux ioniques anormaux ainsi constitués forment au microscope électronique des "beignets en anneaux" sur la membrane.

Certaines Ig sont plus efficaces pour déclencher l'activation du complément car leur Fc est plus affin pour C1q.
 
 

2114. Voie d'activation alterne du complément

1) C3 -> C3a + C3b

B + C3b => C3bB

2) C3bB -> C3bBb + Ba (clivage de B sous l'action du facteur D)

3) la properdine stabilise le système et amplifie l'obtention de C3b

4) => formation d'un complexe C3bBb3b qui clive C5

5) puis on rejoint la voie classique.

Remarques :

• le complément appartient à la réponse immunitaire non spécifique pour la voie d'activation alterne, mais fait partie de la réponse immunitaire spécifique pour la voie classique car dépendant de la reconnaissance antigène / anticorps !
• le système du complément, très puissant, subit une forte régulation par des mécanismes encore mal connus (molécules solubles inhibitrices de la C1estérase par exemple).

2115. Conséquences biologiques de l'activation du complément

Les effets biologiques du complément sont :

• une lyse cellulaire (par le MAC) ;
• une réponse inflammatoire (par les anaphylatoxines C4a et C5A et les facteurs chimiotactiques C3a, C5a et C5b67) ;
• une opsonisation (facilitation de la phagocytose) d’antigènes solubles (par C3b surtout) ;
• une opsonisation de certains antigènes particulaires ;
• une neutralisation virale (agrégation, enveloppement, lyse, interaction avec les cellules phagocytaires).

212. Les interleukines ou cytokines

2121. Nomenclature

• lymphokines : car initialement extraites de surnageants de cultures lymphocytaires supposées pures ;
• monokines : pour des molécules provenant de monocytes et de macrophages ;
• cytokines : en raison de la découverte d'autres cellules productrices de ces molécules (cellules endothéliales, épithéliales).

On connaît :

• plus d’une quinzaine d'interleukines, notées de IL-1 à IL-18 ;
• d'autres molécules à la dénomination encore hétérogène car découvertes par des équipes de spécialités différentes (cancérologie, hématologie, virologie...) :

- TNFa et TNFb (Tumor Necrosis Factor) ;

- TGF (Transforming Growth Factor) ;

- IFN ou interféron = protéines fabriquées par une cellule infestée par un virus et qui protègent cette lignée cellulaire contre une pénétration virale par le même virus ou un autre virus ("signal de détresse") :

IFN a produit par les macrophages ;

IFN b produit par les fibroblastes ;

IFN g produit par les lymphocytes T ;

- CSF (Colony Stimulating Factors) = facteurs de croissance du système hématopoïétique.

2122. Caractéristiques

• la pluralité d’origine : une IL a plusieurs sources (lymphocytes, cellules épithéliales, macrophages...) ;
• la pléiotropie : une IL a plusieurs cibles (ex : IL1 agit sur toute cellule !)
• la redondance : plusieurs IL ont mêmes effets ;
• la synergie : une molécule n'agit généralement pas seule ;
• l'antagonisme : certaines molécules s'opposent par leurs effets.

2123. Modes de fonctionnement

Elles peuvent avoir une action :

• autocrine : la même cellule produit son interleukine et le récepteur de celle-ci, la cellule s'autostimule (ex : IL2) ;
• juxtacrine : l'interleukine a pour cible des cellules de son voisinage immédiat ; par exemple, les LT produisent une interleukine libérée vers les L B au contact desquels ils se trouvent (les granules du LT migrent et s'ouvrent à la jonction avec le LB) ;
• paracrine : diffusion sur des cellules différentes ;
• endocrine : l'IL-1 peut atteindre l'hypothalamus par cette voie.

2124. Effets principaux

Les interleukines n'appartiennent pas aux molécules spécifiques puisque ce sont toujours les mêmes qui sont produites quelle que soit la cause. Leur liaison à un récepteur active la cellule par dérépression de gènes et synthèse de protéines générant des réactions en chaînes.
 
 

2125. Classification fonctionnelle des cytokines

Elles interviennent selon les cas dans :

• l'immunité naturelle :

- TNF à action bactérienne ;

- IL-6 : chémokine = molécule chimiotactique à destination de polynucléaires et macrophages, inflammation aigüe ;

- IL-8 : autre chémokine (~ 50 chémokines connues) ;

- mais aussi IFNa, IFNb, IL-1 ;

• l'immunité spécifique :

IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TGFb : activation, croissance et différenciation des lymphocytes ;

• l'inflammation :

- IL-5 (éosinophiles : allergie, parasites) ;

- MIF (facteur d'inhibition de migration bloquant les cellules sur site tant qu'elles ont un rôle à jouer) ;

- IL-8 ;

- IFN g...

• l'hématopoïèse :

IL3, IL7, CSF...

2126. Profil de sécrétion cytokinique des clones T

• TH0 : => repos ;
• TH1 : IL-2, IFNg => augmentation de la réponse à médiation cellulaire ;
• TH2 : IL-4,IL-5, IL-10 => augmentation de la réponse à médiation humorale.

2127. Régulation des effets des cytokines

• des inhibiteurs circulants en nombre très supérieur à celui des IL ;
• des récepteurs solubles se combinant aux interleukines qui quitteraient leur milieu (ces récepteurs, très en excès, sont donc plus faciles à doser que les IL mais leurs quantités varient beaucoup) ;
• les répressions de gènes codant pour ces interleukines ;
• un contrôle très strict des réactions en cascade.

Des exceptions notables à ce caractère confidentiel concernent :

• IL-1 et IL-6, produites par les macrophages, qui ont un rôle également sur la fièvre (au niveau du centre de contrôle de la température dans l'hypothalamus).
• le TNF = cachectine, à large activité : il peut nécroser des tumeurs mais provoque un état de cachexie(effet négatif).

• cytotoxines : libérées par les LT CD8 cytotoxiques, elles exercent une action très locale
• perforines : présentant des analogies avec le Complexe d'Attaque Membranaire du complément, elles créent des trous dans la membrane cellulaire à l'origine de flux ioniques anormaux chez la cellule cible ;
• granzymes : enzymes pénétrant dans la cellule cible ;
• lymphotoxines : TNFb.

213. Les anticorps ou immunoglobulines

La cristallographie des anticorps et la paléoimmunologie ont révélé des structures en domaines communs à de nombreuses molécules que l'on regroupe dans la superfamille des immunoglobulines.

Ces observations ont conduit à l'hypothèse d'un gène ancestral à l'origine de toute la superfamille des Ig. Cette famille rassemble des molécules fabriquées sur le même modèle et à fortes propriétés adhésives : pratiquement toutes ces molécules peuvent se coller à d'autres molécules ! Les premières déclinaisons de ce modèle adhésif se rencontrent chez les unicellulaires.
 
 

2131. Structure d'une Ig

Les immunoglobulines sont constituées de structures globuleuses ou domaines, séquences peptidiques d'une centaine d'acides aminés disposés en feuillets bêta plissés, et de ponts disulfures fermant les domaines. Chaque domaine est codé par un gène différent, incluant fréquemment plusieurs introns. Ces domaines résultent de la duplication d'un domaine ancestral.
 
 

Une immunoglobuline est construite sur le modèle d'un tétramère à 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères, dont la symétrie détermine deux moitiés identiques.

Remarque : contrairement à certaines représentations dans les manuels, la chaîne légère est plutôt à l'extérieur de la molécule et la chaîne lourde à l'intérieur (malgré la structure globuleuse), sauf pour l'IgA2.
 
 

Les domaines variables (différents d'une immunoglobuline à l'autre) des chaînes légère et lourde sont respectivement notées VL et VH, alors que leurs domaines constants sont notés CL et CH :

• chaîne légère : VL + CL
• chaîne lourde : VH + CH1 + CH2 + CH3 (+ CH4 chez les IgM et IgE seulement).

Les hydrolyses par la pepsine et la papaïne montrèrent l'existence :

• d'une partie Fab, capable de se lier à l'Ag
• d'une partie Fc, cristallisable, correspondant à la partie constante et portant le C terminal (-COOH).

• sérum, liquide interstitiel (15g d'Ig.L-1 : surtout des IgG) ;
• dans les sécrétions muqueuses, nasales, intestinales... (~ 3g.L-1, surtout des IgA).

2132. Les différentes Ig

Plusieurs catégories d'immunoglobulines existent selon les types de chaînes les constituant. Chez les Mammifères, on compte :

• 5 types de chaînes lourdes (gènes sur le chromosome 14) :

- g pour les IgG (avec les sous-classes g 1, g 2 , g 3 , g 4 pour les IgG1 à IgG4)

- a pour les IgA (avec les sous-classes a 1 et a 2 pour IgA1 et IgA2)

- m pour les IgM

- e pour les IgE

- d pour les IgD.

• 2 types de chaînes légères :

- k ( kappa ) gène sur le chromosome 2 ;

- l (lamda ). gène sur le chromosome 22.

2133. Origine génétique de la variété des Ig

22. Des molécules membranaires

221. Récepteurs pour le complément

Ces récepteurs au complément (CR) sont tous transmembranaires et constitués de nombreux domaines répétitifs responsables de leurs longueurs. Ils peuvent de fait collecter des fractions du complément, libres ou déjà fixées à la membrane de la cellule, dans un volume important.
 
 

222. Récepteurs pour les interleukines

• récepteurs à la superfamille des Ig ;
• récepteurs à IL1 ;
• récepteurs à TNF.

Ces molécules transmembranaires présentent une caractéristique principale : la présence d’une longue queue intracytoplasmique. La partie externe accroche l’interleukine, déclenchant un message transmembranaire qui atteint le cytoplasme.

Par clivage moléculaire, la partie externe peut ensuite se détacher et former des récepteurs solubles :

• la cellule devient alors "sourde" aux interleukines qui restent autour, ce qui stoppe l'activation de la cellule ;
• les récepteurs en solution épongent le reste d'interleukines dans le milieu péricellulaire, arrêtant l'activation de la cellule.

Remarque : la cyclosporine empêche l'activation des gènes qui codent pour l'IL2 et le récepteur à l'IL2.
 
 

223. Récepteurs pour les Ig

Il existe 2 types de récepteurs pour les Ig :

• des récepteurs reconnaissent le Fc des Ig encore non liées à l'antigène ; c'est le cas des IgE, mises en jeu dans les allergies, qui se lient au récepteur FceRI des mastocytes (Fc est la partie constante de l'Ig, e est la chaîne lourde de l'Ig, R est le récepteur et I est le n° en chiffre romain). La cellule attend alors que les IgE liées à ses récepteurs reconnaissent l'antigène.
• des récepteurs reconnaissent le Fc modifié des Ig par leur liaison à l'antigène : c'est le cas des IgG se liant aux récepteurs FcgRI, FcgRII, FcgRIII qui favorisent l'accrochage du complexe immun, c'est-à-dire de l'ensemble antigène / anticorps / complément.

224. Récepteurs d'adhésion cellulaire

• de verrouiller les contacts cellule à cellule ;
• de bien accrocher la cellule présentatrice d'Ag au lymphocyte T ("velcro" moléculaire)
• d'aider les cellules à gagner les endroits stratégiques (diapédèse des macrophages, entrée des cellules immatures dans le thymus, sortie des cellules matures de la moelle osseuse...).

• superfamille des Ig : CD4 (LT4), CD8 (LT8), CD2 ;
• intégrines : molécules ubiquitaires, pouvant s'accrocher à l'extérieur ou à l'intérieur de la cellule, sur le cytosquelette qu'elles peuvent modifier, agissant sur le mouvement cellulaire ;
• sélectines : reconnaissent les sucres sur les cellules endothéliales ;
• protéoglycans : récepteurs environnés d'un nuage de glucides ;
• cadhérines : adhésion sous dépendance du Ca++ ;
• tétraspanines : récepteurs à 4 (ou plus) domaines transmembranaires.

Exemple de la diapédèse : le leucocyte peut être comparé à un avion et l'endothélium à un porte-avion :

• phase de roulement et d'adhésion : attiré par l'IL8 (chémokine) de l'endothélium, le leucocyte est freiné par les E-sélectines de la cellule endothéliale ; ces E-sélectines accrochent des molécules glucidiques (proches des agglutinogènes sanguins) du leucocyte : phase d’approche et d’accrochage de l’avion au câble ;
• phase de jonction : des liaisons s'établissent entre les protéines membranaires endothéliales (IL8 et une protéine CAM) et les protéines membranaires leucocytaires (récepteur à l'IL8 et une intégrine) : c'est l'amarrage de l'avion ;
• phase de diapédèse : le leucocyte traverse l'endothélium en exprimant à sa surface les protéines membranaires endothéliales CD31, ce qui maintient une continuité moléculaire au niveau épithélial : c'est la descente de l'avion sous le pont ;
• phase de migration : le leucocyte poursuit sa progression, attiré par les IL8 tissulaires (voir schéma ci-dessous).

225. Molécules de présentation d’antigènes (CMH)

Les molécules de présentation des antigènes appartiennent au MHC ou CMH = Complexe Majeur d'Histocompatibilité. Réparties en molécules de classe I ou de classe II, elles présentent aux lymphocytes T les antigènes peptidiques dans des structures en forme de paniers.

2251. Molécules CMH de classe I et présentation d'antigènes endogènes

• 1 chaîne a (superfamille des Ig) à 3 domaines a1, a2, a3 avec des parties transmembranaires ;
• gènes situés sur le chromosome 6 : gènes A, B, C (mais il existe des gènes E,F,G et peut-être H) ;
• 1 chaîne de b2 microglobuline sans portion transmembranaire ; gène situé sur le chromosome 15.

La présentation d'antigènes endogènes à la surface membranaire se déroule dans toute cellule à CMH de type I, c'est-à-dire dans toute cellule nucléée de l'organisme.

Les étapes impliquent différents compartiments cellulaires :

• cytosol :

- fixation des molécules endogènes par l'ubiquitine, molécule ubiquitaire s'accrochant à de nombreuses protéines du cytosol ;

- passage des protéines ubiquitinylées dans le protéasome, organite cytosolique protidique cylindrique dans lequel sont régulièrement réparties des enzymes ;

- découpage par ce protéasome des protéines endogènes en peptides de 7 à 9 acides aminés, taille permettant leur insertion dans le sillon des CMH I ;

• reticulum endoplasmique :

- passage des peptides vers la lumière du reticulum via des transporteurs de peptides TAP1et TAP2 agissant comme les "doigts" d'un flipper qui ne laissent passer que les peptides de 7 à 9 acides aminés ;

- parallèlement, néosynthèse des CMH I :

* chaîne a non repliée fixée à une chaperonine (la calnexine) qui l'aide à se replier ;

* pliage de la chaîne a, stabilisée par la b2 microglobuline, formant le sillon.

• appareil de Golgi :

- chargement des peptides dans le sillon des CMH I néosynthétisées, la chaîne b2 globuline stabilisant l'ensemble ;

• vésicules postgolgiennes :

- fusion des vésicules postgolgiennes avec la membrane cytoplasmique ;

- expression membranaire des molécules CMH de classe I qui présentent les épitopes peptidiques.

Si la cellule possède en outre des molécules de classe II, des peptides exogènes seront également affichés.

Seuls les hématies et les adipocytes n'expriment pas de CMH I.
 
 

2252. Molécules CMH de classe II et présentation d'antigènes exogènes

• 1 chaîne transmembranaire a appartenant à la superfamille des Ig, à 2 domaines a1 et a2 ; gène situé sur le chromosome 6 ;
• 1 chaîne transmembranaire b appartenant à la superfamille des Ig, à 2 domaines b1 et b2 ; gène situé sur le chromosome 6.

Le sillon présentoir de l'antigène, plus ouvert que dans les CMH I, est situé entre a1 et b1 qui s'imbriquent en une structure proche de celle des CMH I. Cette présentation d'antigènes exogènes implique différents compartiments cellulaires des cellules à CMH II :

• reticulum endoplasmique et vésicules postgolgiennes : néosynthèse des CMH II :

- synthèse du dimère a b ;

- stabilisation et inactivation du dimère par une chaîne invariante qui occupe le sillon de présentation de l'antigène l'empêchant de fixer les petits peptides endogènes entrés par les TAP1 et TAP2 du réticulum endoplasique ;

• appareil de Golgi :

- transit par l'appareil de Golgi des molécules de classe II néosynthétisées ;

• phagosomes :

- vésicules d'endocytose issues de la phagocytose des antigènes exogènes (un macrophage actif invagine toute sa membrane en 30 minutes !) ;

- fusion des phagosomes avec les lysosomes en un phagolysosome ;

• phagolysosomes :

- dégradations chimiques des antigènes phagocytés, libérant des peptides antigéniques ;

- fusion des vésicules golgiennes avec les phagolysosomes ;

- libération du sillon par dégradation enzymatique de la chaîne invariante ;

- persistance d'un fragment de la chaîne invariante (CLIP de 7 à 20 acides aminés) qui obstrue encore le sillon ;

- déplacement du CLIP par compétition à l'aide d'une molécule DM fonction de :

* l'affinité CLIP / DM ;

* l'affinité CMH II / antigènes exogènes (immunodominance variable d'une personne à l'autre).

• vésicules d'exocytose :

- contenant des molécules de classe II combinées aux peptides antigéniques exogènes ;

- fusion des vésicules d'exocytose avec la membrane cytoplasmique ;

- expression membranaire de l'ensemble : présentation des épitopes peptidiques exogènes par les CMH II.

2253. Aspects génétiques du CMH

• données générales :

- le CMH, Complexe Majeur d'Histocompatibilité, est un ensemble de gènes codant pour les molécules HLA (antigènes leucocytaires humains) ;

- ces gènes sont sur le chromosome 6 (être humain).

- spécificité pour chaque individu, due aux différents types d'allèles et de gènes (plusieurs centaines d'allèles différents sur l'ensemble des gènes du CMH) ;

- haplotype du CMH = succession de spécificités sur les loci successifs ;

• organisation :

- CMH I :

* gène de la chaîne a (chromosome 6) ;

* gène de la b2 microglobuline (chromosome 11) ;

* 3 loci majeurs (A, B, C mais aussi E, G, H et F) ;

* codominance des allèles ;

* CMH I présents sur toutes celules nucléées (sauf adipocytes).

- CMH II :

* gènes des chaînes a et b (chromosome 6) ;

* 3 loci majeurs (DR, DQ, DP, mais aussi DZ, DO, DX, DV) ;

* CMH II présents sur les Cellules Présentatrices d’Antigènes professionnelles ;

* codominance des allèles ;

- CMH III :

* soluble : fractions du système du complément : C4, C2, facteur B ;

* gènes au milieu de la séquence du chromosome 6, transmis avec elle.

2254. Polymorphisme du CMH

Ce polymorphisme HLA dépend :

• des loci de classe I :

- 60 allèles A ;

- 136 allèles B ;

- 38 allèles C ;

• des loci de classe II :

- 250 allèles différents.

2255. Conséquences du polymorphisme CMH pour l'individu

• sélection des peptides pouvant être fixés selon les combinaisons possédées ;
• variété des paniers présentoirs d'antigènes grâce aux combinaisons en cis (au sein du même chromosome 6) ou en trans (au sein des deux chromosomes 6 maternel et paternel) qui autorisent plusieurs combinaisons différentes par cellule, les produits des allèles codominants se recombinant dans le réticulum endoplasmique.

2256. Conséquences du polymorphisme CMH pour la population

• combinaisons possibles théoriques pour les CMH II : ~ 1012 (un individu a 1 chance sur 1012 de posséder un équipement CMH identique à celui de son voisin) offrant une grande diversité des paniers de présentation ;
• présentation très diverse des peptides ;
• distinction dans les populations de sous-groupes :

- répondeurs (présentation efficace de l'antigène) : la diversité des présentations par le CMH I fait qu'un agent pathogène a peu de chances de détruire tous les individus, ce qui est un avantage pour la population (ex : certaines présentations de peptides du HIV par les CMH I sont efficaces) ;

- susceptibles aux maladies auto-immunes selon les agents exogènes auxquels ils sont exposés (ex : HLA B27 plus exposés à la spondylarthrite ankylosante).

226. Récepteurs membranaires lymphocytaires pour l'antigène : BCR et TCR

2261. Le récepteur des LB ou B-Cell Receptor (BCR)

22611. Structure du BCR

Le récepteur BCR des lymphocytes B est un complexe multimoléculaire de membrane. Il comprend :

• une immunoglobuline de membrane (= mig, ou sig pour immunoglobuline de surface) :

- à rôle de reconnaissance spécifique ;

- tétramérique donc à deux sites Fab de reconnaissance de l'épitope avec :

* une région variable ;

* une région constante ;

* une charnière ;

* une région transmembranaire ;

* une courte queue intracytoplasmique de quelques acides aminés : cette longueur étant insuffisante pour déclencher une activation intracytoplasmique ;

• des molécules invariantes associées CD79 :

- nécessaires à l'expression membranaire des sig ;

- à rôle de transduction du message : ces molécules associées, plongeant dans le cytoplasme, sont responsables de l'activation intracytoplasmique ;

- hétérodimériques avec :

* une chaîne Iga = CD79a ;

* une chaîne Igb = CD79b.

22612. Reconnaissance de l'antigène par le BCR

Le BCR est capable de :

fixer un antigène même non présenté (aucun intermédiaire n'est nécessaire) ;

reconnaître :

* un épitope issu d'un antigène dégradé ;

* un antigène déjà reconnu par un anticorps donc inclus dans un complexe immun ;

* un épitope différent de celui qui sera reconnu par le LT sur le même antigène.

Par contre, le BCR ne réagit pas à un épitope inclus dans un CMH I ou un CMH II.

La liaison Ag / BCR est facilitée par les molécules invariantes exprimées à la surface membranaire du LB : ces molécules aident au rapprochement Ag / BCR. Si l'antigène est répétitif, plusieurs BCR d'un même LB peuvent s'y lier (cross-linking).

L'activation cellulaire est déclenchée par la liaison 1 Ag + 2 BCR : la modification de structure du Fc des BCR qui en résulte change la conformation des molécules associées qui transmettent le signal au cytoplasme (activation de tyrosine kinases).

Les LB sont de très bonnes cellules présentatrices d'antigènes par leur CMH II : ils peuvent aller chercher le LT dont ils ont besoin pour recevoir les signaux d'activation.
 
 

22613. Diversité et génétique des BCR

Il existe toujours un lymphocyte B pouvant reconnaître plus ou moins efficacement tel ou tel antigène non présenté. Les 108 épitopes différents estimés par calcul (voir § 1133) nécessitent un grand polymorphisme des BCR obtenu par le réarrangement génique.

Au cours de la maturation des lymphocytes B, le phénomène de réarrangement aléatoire affecte la synthèse des chaînes légère et lourde.

La synthèse du domaine variable [VDJ] de la chaîne lourde implique :

• un gène V (dit de variabilité)
• un gène D (dit de diversité)
• un gène J (dit de jonction).

Il existe plusieurs copies légèrement différentes de ces gènes V, D, J (plus de 30 pour V de la chaîne b). Le hasard regroupe, au sein d'un des chromosomes 14 (paternel ou maternel), une copie de chaque groupe V, D, J. Cette association originale détermine la synthèse du domaine variable [VDJ] de la chaîne lourde.

A ce domaine s'ajoute le gène codant pour la partie constante de la chaîne lourde m (un des gènes possibles pouvant coder le domaine constant) : l'ensemble gouverne la synthèse d'une chaîne lourde d'IgM, stade général pour tout lymphocyte B immature. Si le cadre de lecture de cette nouvelle séquence nucléotidique obtenue génère un codon stop, il y a mise en jeu des mêmes mécanismes dans l'autre chromosome 14. Un échec de la nouvelle séquence aboutit à la mort de la cellule.

Le réarrangement génique affecte de la même façon les gènes V et J de la chaîne légère (il n'y a pas de gènes D).

La séquence [VDJ] peut ensuite se déplacer le long du DNA et se rapprocher de la séquence du domaine constant. Il se produit une commutation de classe, le LB passant par exemple de la synthèse d'IgM à la synthèse d'IgA par combinaison du domaine [VDJ] et du gène a à la place du gène m.

La spécificité antigénique du LB est donc acquise au moment de sa maturation : "une cellule <-> une spécificité". L'ensemble de ces combinaisons aboutit à la présence permanente de nombreux types différents de lymphocytes B capables de reconnaître autant d'antigènes avec seulement 10³ gènes ! Le réarrangement se faisant au hasard, il pourrait se diriger contre le soi mais il existe des systèmes de régulation.

L'étape suivante est l'expansion des LB qui donnent des cellules-filles, mais on ignore combien de temps persiste chaque lignée cellulaire obtenue.

Les mêmes mécanismes s'appliquent aux chaînes a et b des lymphocytes T (environ 108 lymphocytes T différents en permanence). A titre de comparaison, chaque jour sont produits 1012 polynucléaires et 106 à 1010 LB. Notre organisme contient environ 1014 LB, soit approximativement le nombre de nos neurones !
 
 

2262. Le récepteur des LT ou T-Cell Receptor ( TCR)

22621. Structure du TCR

Le récepteur TCR des lymphocytes T est un complexe multimoléculaire de surface.

Il comprend :

• une molécule proche du Fab d'une immunoglobuline :

- à rôle de reconnaissance spécifique ;

- hétérodimérique, donc à un seul site de reconnaissance de l'épitope présenté par le CMH, avec :

* une chaîne a + une chaîne b (95 % des cas) ;

* une chaîne g + une chaîne d (5 % des cas) ;

• des molécules invariantes associées formant le complexe CD3 :

- nécessaires à l'expression membranaire du TCR (transport vers la membrane du TCR) ;

- à fonction de transduction du message grâce à leur queue cytoplasmique ;

- formées de chaînes g, d, e, z/z ou z/e.

22622. Reconnaissance de l'antigène par le TCR

• les antigènes sont présentés par une cellule présentatrice du CMH ;
• des molécules accessoires coréceptrices sont impliquées :

- CD4 pour des présentations restreintes de CMH II :

* concerne les LTh = LTa ;

* activation de LT par les CPA professionnelles ;

- CD8 pour des présentations restreintes de CMH I :

* concerne les LT cytotoxiques ;

* activation par les cellules infectées, tumorales, anormales.

• la reconnaissance de l'antigène par le TCR dont la structure est modifiée (transduction du signal par les chaînes voisines) ;
• la reconnaissance du MHC par le CD4 ou le CD8.

• le regroupement de plusieurs TCR à la surface du LT : il faut une centaine de contacts TCR / antigène présenté par LT pour activer le LT ;
• une molécule invariante accessoire CD45 (tyrosine kinase) du TCR ;
• des molécules intracytoplasmiques.

23. Des molécules intracellulaires

• les signaux d'activation : les molécules en jeu sont des kinases, qui ont une activité enzymatique de phosphorylation et agissent sur les canaux ioniques calciques par exemple;
• le cytosquelette ;
• les enzymes : phospholipases, kinases, enzymes phagocytaires...

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