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Introduction
I. Les origines de l'aspirine
1. De la décoction de feuilles de saule à l'aspirine
2. La fabrication de l'aspirine; naissance de l'industrie pharmaceutique
II. Quelques exemples de médicaments dérivant de composés naturels
1. L'acétanilide
2. Le paracétamol
III. La synthèse industrielle de l'aspirine
1. Les matières premières de la synthèse industrielle de l'aspirine
2. Préparation de l'aspirine
IV. La synthèse de l'aspirine au laboratoire
1. Préparation
2. Purification
3. Identification
V. Mode d'action de l'aspirine
VI. Les différentes formulations de l'aspirine
l. Les comprimés d'aspirine
2. L'acétylsalicylate de lysine
3. L'aspirine effervescente
VII. Les informations apportées par l'étiquette de la boite de médicaments
Introduction
L'aspirine est l'un des médicaments les plus consommés. En France et par an environ 321,2 millions d'unités d'aspirines sont ainsi absorbées; cependant c'est le paracétamol avec 130 millions d'unités, qui est l'antalgique le plus utilisé par les français .
L'aspirine facile à synthétiser et donc bon marché a de nombreuses propriétés : anti-inflammatoire, antipyrétique, analgésique, antalgique. Ce médicament miracle est en fait connu depuis fort longtemps.
I. Les origines de l'aspirine
1. De la décoction de feuilles de saule à l'aspirine
L'homme a depuis des siècles remarqué que des préparations à base de racines, d'écorces, de feuilles, de fleurs de certaines espèces végétales pouvaient soulager ses douleurs et ses maux.Ainsi, les tisanes de fleurs de reine-des-prés et les décoctions d'écorces de saule étaient bien connues pour leur capacité à calmer la douleur.
Hippocrate (460-377 av JC), fondateur de la médecine, prescrivait des tisanes de feuilles de saule pour calmer les douleurs de l'enfantement. De même, Dioscoride,médecin grec du 1ier siècle après JC suite à de nombreux voyages et à des études de botanique appliquées à la médecine, proposa des décoctions de feuilles et d'écorce de saule blanc (Salix alba) pour lutter contre la podagre , c'est à dire la goutte.
A la fin du XVIII ième siècle, l'alchimie, avec les travaux d'Antoine Laurent de Lavoisier et de Henry Cavendish, fait place à une science, la chimie. De même des naturalistes, des botanistes comme Antoine-Laurent Jussieu, Carl von Linné proposent une systématique, un classement d'espèces végétales et notent leurs propriétés médicinales. Des médecins, des pharmaciens s'intéressent scientifiquement aux remèdes.
Ainsi, la première communication scientifique connue sur les propriétés particulières de l'écorce de saule est due à un médecin anglais Edmund Stone en 1793, il s'agit du Rapport sur le succès de, l'écorce de saule dans le traitement des fièvres. Son travail de suivi de l'action de l'écorce de saule séchée sur une cinquantaine de malades pendant cinq ans confirma l'existence d'un « principe actif » présent dans cette écorce et son action antipyrétique.
En 1825, un pharmacien italien, Francesco Fontana, isole le principe actif du saule blanc qu'il appelle la "salicine". Trois ans plus tard, à l'institut de pharmacologie de Munich, J. Büchner isole quelques cristaux jaunes en aiguilles de goût amer : il s'agit de la salicine ou salicylate de glucose En 1829, un chimiste napolitain , Rafael Piria prépare l'acide salicylique à partir de la salicine . La même année à Paris, un pharmacien, Henri Leroux montre que la salicine est un glucoside de l'acide salycilique.
D'autres plantes, de la même famille des Salicaceoe , en particulier la reine-des-prés ou ulmaire, présentent les mêmes propriétés antalgiques. En 1835, un chimiste suisse, K.J.Lowig prépare à partir de la reine-des prés un composé identifié comme l'acide salicylique.
Avec la naissance de la chimie organique, il apparu intéressant aux chimistes de réaliser la synthèse totale de l'acide salicylique. En 1859, un chimiste allemand, Hermann Kolbe, réussit la synthèse de cet acide en faisant agir du dioxyde de carbone sur du phénol en présence de sodium.
2.La fabrication de l'aspirine;naissance de l'industrie pharmaceutique
L'acide salicylique, produit industriellement par synthèse, possédait des propriétés thérapeutiques fort intéressantes, mais son ingestion à fortes doses, plusieurs grammes par jour était limitée par son goût amer et par son action néfaste sur l'estomac des patients, provoquant en particulier des brûlures et des ulcères.
Il était donc nécessaire de préparer une nouvelle molécule ayant les mêmes propriétés que l'acide salicylique, mais moins agressive. Un chimiste allemand Félix Hoffmann reprend les idées de Charles-Frédéric Gehrard (chimiste français), il transforme la fonction phénol de l'acide salicylique en ester par acétylation. Cette transformation permet d'obtenir l'acide acétylsalicylique qui a les mêmes propriétés que l'acide salicylique, mais qui est beaucoup mieux toléré à fortes doses par l'organisme.
Félix Hoffmann et Heinrich Dreser, tous deux chimistes de la firme Bayer, déposeront en 1899 le nom commercial « aspirin » de ce nouveau composé: « a » pour rappeler le processus d'acétylation, « spir » car l'acide de départ provient de plantes du genre Spiraea et « In » comme la terminaison semblable de morphin(e) digitalin(e). La fabrication industrielle de l'aspirine et d'autres dérivés salicylés allait permettre de mettre sur le marché mondial ce médicament et le mot « aspirine » est depuis passé dans le langage courant.
II. Quelques exemples de médicaments dérivant de composés naturels
Différentes méthodes sont utilisées pour la synthèse des médicaments. L'extraction à partir de produits naturels et la synthèse chimique sont utilisés pour l'obtention d'environ 75% des médicaments. Ce sont généralement des substances produites avec de forts tonnages. On distingue la synthèse totale de l'hemisynthèse dans laquelle des produits, naturels ou obtenus par fermentation de produits naturels, sont modifiés chimiquement. C'est ainsi que sont préparés la plupart des antibiotiques.
1. L'acétanilide
Anti pyrétique, sous le nom d'« antifébrine » , l'acétanilide est un médicament abandonné à ce jour pour la phénacine, présentant moins d'effets nocifs. Aujourd'hui on leur préfère le paracétamol.
2. Le paracétamol
C'est une molécule centenaire née d'un heureux hasard. A la suite d'une erreur de liaison, deux médecins découvrent en 1886 les propriétés antipyrétiques de l'acétanilide. L'acétanilide est alors synthétisé à partir de l'aniline, molécule clé de l'industrie des colorants. Un nouveau médicament nait, l' antifebrine .
Les dérivées de l'aniline déjà connus et notamment la phénacétine, suscitent alors l'intérêt des médecins. En 1893, le médecin allemand J.von Mehring publie ainsi les résultats de ses études cliniques sur le paracétamol. Mais ces dérivés de l'aniline en raison de leur toxicité sur l'hémoglobine, et bien que le paracétamol se montrât plus sûr, ne connurent pas le succès de l'aspirine .
L'homme rebondit en 1948-49 lorsque les chercheurs américains B.B.Brodie, F.B.Flinn et A.E.Axelrod découvrent que l'acétanilide et la phénacétine sont dégradés par l'organisme en divers produits dont le paracétamol. Ils démontrent ensuite que seul le paracétamol est la molécule active contre la douleur et la fièvre et que les autres produits de dégradation induisent les effets toxiques observés. Le paracétamol est introduit comme médicament aux U.S.A en 1955 et en France en 1957. Antipyrétique et analgésique, mais non anti-inflammatoire, le paracétamol est un médicament souvent utilisé à la place de l'aspirine, car il ne présente pas ses contre-indications.
III. La synthèse industrielle de l'aspirine
1. Les matières premières de la synthèse industrielle de l'aspirine
Comme tout produit de grande consommation, les réactifs initiaux doivent être de fabrication aisée et de faible coût. L'industrie pharmaceutique utilise le phénol C6H5OH, le dioxyde de carbone CO2, l'anhydride acétique ou anhydride éthanoïque (CH3CO)2O ainsi que de l'acide sulfurique H2SO4 et de l'hydroxyde de sodium NaOH.
Le phénol
Sa production mondiale annuelle est d'environ 6 millions de tonnes. Il est obtenu, en même temps que la propanone, par traitement, par l'oxygène de l'air du cumène ou 2-phénylpropane.
L'anhydride acétique
Il est obtenu par déshydratation de l'acide acétique ou acide éthanoique.
2. Préparation de l'aspirine
Préparation de l'acide salicylique
Du phénol pur est mélangé dans un réacteur avec la quantité stoechiométrique de soude sous forme de lessive de soude à 50%. Le phénol est transformé en phénate de sodium et en eau.
L'eau est soigneusement éliminée par évaporation sous vide, puis le phénate de sodium solide est introduit dans un autoclave broyeur. On injecte dans l'autoclave, à une température de 150-160°C, du dioxyde de carbone gazeux sous une pression de 5 bar. Le phénate de sodium se transforme alors en salicylate de sodium.
Le salicylate de sodium est ensuite acidifié par une solution d'acide sulfurique ce qui le transforme en acide salicylique.
Passage à l'aspirine
L'acide salicylique est traité par l'anhydride acétique à une température voisine de 98°C. On obtient l'aspirine.
Au bout de 2 heures de traitement, le mélange est filtré pour éliminer l'acide salicylique n'ayant pas réagi. La solution obtenue laisse précipiter, par refroidissement vers O°C, l'ester acétique de l'acide salicylique ou aspirine sous forme d'un solide blanc , que l'on extrait par filtration.
Les principales caractéristiques physiques de l'aspirine sont
L'aspirine ainsi obtenue est présentée dans le commerce sous différentes formes, essentiellement des cachets solubles dans l'eau, additionnée de divers agents de maintien et d'agents permettant d'obtenir un dégagement de CO2 lors de la mise en solution .
Objectif : Préparer, séparer et purifier l'aspirine obtenu par réaction d'estérification entre l'acide salicylique et l'anhydre acétique en présence d'une très faible quantité d'acide sulfurique.
Réaction :
CH3-CO-O-CO-CH3 + HO-C6H4-CO2H &emdash;&emdash;&emdash;> CH3CO2-C6H4-CO2H + CH3-CO2H
On se munit de gants et de lunettes de protection. Dans un erlenmeyer de 250 mL bien sec et placé dans un cristailisoir sur un agitateur magnétique chauffant, on introduit une masse m = 3,00 g d'acide salicylique, puis avec précaution, un volume V0 = 6 mLd'anhydride acétique mesuré à l'éprouvette graduée et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré .
On adapte un réfrigérant à eau sur l'erlenmeyer , on assure sa stabilité à l'aide d'une pince et d'un support, on verse de l'eau chaude à environ 60°C dans le cristallisoir et on maintient le mélange entre 50 et 60°C , tout en l'agitant pendant une dizaine de minutes.
On retire l'erlenmeyer du bain-marie et on verse immédiatement, mais de façon progressive par le sommet du réfrigérant, environ 30 mL d'eau distillée froide mesurés à l'éprouvette graduée. On ôte le réfrigérant après avoir arrêté la circulation d'eau et on continue à agiter jusqu'à l'apparition des premiers cristaux. On rajoute alors encore 30 mL d'eau glacée et l'on place l'erlenmeyer dans un bain eau - glace pendant une dizaine de minutes.
On filtre alors le mélange obtenu sur verre fritté ou sur Büchner, en rinçant le précipité à l'eau distillée glacée. On essore les cristaux et on les récupère dans un erlenmever.
L'acide acétylsalicylique alors obtenu est impur il doit être purifié.
Un produit est dit chimiquement pur quand il est constitué d'un seul type de molécule. La pureté chimique d'un produit se caractérise par l'invariance de ses propriétés chimiques c'est à dire leur constance et leur reproductibilité .
Pour obtenir un produit pur, il faut le séparer des autres constituants « Indésirables », c'est à dire les impuretés auquel il est mélangé. On utilise des méthodes séparatives :
- la distillation fractionnée : on sépare des liquides dont les températures d'ébullition sont différentes, par des cvcles de chauffage (évaporation) et de refroidissement (condensation) au moven d'une colonne à distiller.
- la cristallisation : on dissout à chaud le produit solide impur dans une solution par refroidissement, le produit pur cristallise tandis que des impuretés restent en solution si elles ont des solubilités différentes de celle du produit.
- méthode chromatographique : on sépare les constituants d'un mélange entre une phase mobile qui les solubilise et les entraîne et une phase fixe qui les retient et les retarde. Les constituants se déplacent alors à des vitesses différentes et se séparent les uns des autres. Par exemple, le produit à purifier peut-être entrainé par un solvant dans une matrice solide qui retient spécifiquement les impuretés.
Dans la pratique, on atteint jamais la pureté absolue mais on essaie de s'en approcher au mieux selon les exigences de qualité liées à l'usage du produit. L'important consiste à garantir la constance de la composition chimique du principe actif.
Dans le cas de l'aspirine on utilise la méthode de la recristallisation.
3. Identification
On identifie l'aspirine synthétisée à l'aide d'une chromatographie sur couche mince (C.C.M) et on vérifie sa pureté .
Dans un bécher, on introduit 6 mL d'acétate de butyle , 4 mL de cyclohexane et 1 mL d'acide formique, puis on le ferme à l'aide d'un verre de montre de manière à ce qu'il se sature en vapeur de ce solvant.
On découpe une plaque à chromatographie sensible aux ultraviolets de dimension 4 cm x 9 cm , on trace un trait fin à 1 cm du bord inférieur à l'aide d'un crayon à papier et on repère les emplacements de trois dépôts A, B, C.
On dissout un peu d'aspirine synthétisée dans environ 1 ml d'acétate de butyle et on dépose, à l'aide de micropipettes, en A une goutte de cette solution, en B une goutte de solution d'aspirine pure dans l'acétate de butyle, et en C une goutte de solution d'acide salicylique dans le même solvant.
On place rapidement la plaque dans le bécher, on le ferme et on laisse éluer iusqu'à environ 1 cm du haut de la plaque. On la retire, on repère le front du solvant et on laisse le solvant s'évaporer sous la hotte .
On place la plaque sous une lampe à UV et on entoure les taches qui apparaissent. On détermine les Rf correspondants. L'absence de taches secondaires montre que le produit est très pur.
V. Mode d'action de l'aspirine
Les mécanismes d'action de l'aspirine sont restés longtemps ignorés du fait même de la multiplicité apparente de ses foyers d'action. C'est seulement au début des années 70 que les biologistes ont proposé un mécanisme d'action de l'aspirine . Elle agit d'une manière indirecte puisqu'elle inhibe des substances se comportant comme des hormones locales dont l'action est limitée aux organes où elles prennent naissance, ces substances prennent le nom de prostaglandines. L'aspirine régularise le dysfonctionnement de la sécrétion des prostaglandines dont les propriétés ont pour conséquences secondaires de donner de la fièvre, d'être inflammatoires et d'exacerber la douleur ou de rendre sensibles les territoires soumis à leur action. L'effet anti-prostaglandine de l'aspirine déborde d'ailleurs largement le cadre des effets qui lui sont attribués classiquement. L'inhibition de la sécrétion des prostaglandines supprime tous leurs effets : en particulier , elles sont capables de contrôler l'activité intracellulaire des hormones générales A.M.P dépendantes en favorisant la synthèse de l'enzyme destructrice de l'A.M.P cyclique. La découverte du mécanisme d'action de l'aspirine a incité les chercheurs à découvrir des substances dites "aspirin-like" dont le pouvoir inhibiteur sur les prostaglandines pourrait être identique c'est à dire général ou plus spécifique, permettant ainsi de moduler et de spécialiser leur contrôle pharmacodynamique.
Le principe actif d'un médicament est une molécule qui doit reconnaître très précisément la molécule sur laquelle elle va réagir : le récepteur. La fixation du principe actif se fait sur le site actif. Le processus de reconnaissance met en jeu les propriétés structurales et électroniques du récepteur et du principe actif. La spécificité d'action du médicament dépend en grande partie de la complémentarité de ses propriétés. La forme d'une molécule dépend de l'arrangement spatial des différents atomes qui la constituent. La fixation du principe actif au niveau du site actif de l'organisme suppose que les formes des 2 molécules soient complémentaires. Pour que deux molécules s'attirent, il est nécessaire que leurs sites réactionnels mis en regard, possèdent des charges de signes opposés. La proximité de ces charges donne naissance à des interactions qui vont stabiliser l'association appelée "complexe chimique des deux molécules".
VI. Les différentes formulations de l'aspirine
L'acide acétylsalicylique intervient dans de nombreuses préparations pharmaceutiques. En France, plus de 45 médicaments contiennent de l'aspirine.
l. Les comprimés d'aspirine
C'est la forme la plus simple de l'aspirine, ces comprimés sont généralement dosés à 500 mg d'acide acétylsalicyliques. Ils contiennent un minimum d'additifs, en général de l'amidon et du gel de silice. Cet excipient est destiné à maintenir la poudre d'acide acétylsalicylique agglomérée.
- La dissolution de l'aspirine
L'un des inconvénients de ce type de comprimés est sa difficulté à se dissoudre dans l'eau ; de plus son goût acide et astringent n'est pas particulièrement agréable.
- La toxicité de l'aspirine dans l'estomac
L'acide acétylsalicylique est un acide faible. En effet le pKa du couple vaut 3,5 . La toxicité de l'aspirine vis-à-vis de la muqueuse stomacale est due à son acidité. En effet, comme le pH des sucs gastriques est proche de 1, le taux d'ionisation de l'aspirine est donc très faible dans l'estomac. La forme moléculaire de l'aspirine est dite liposoluble, c'est-à-dire soluble dans les substances organiques et plus particulièrement les graisses. L'aspirine passe à travers la membrane des cellules de la paroi de l'estomac. A l'intérieur de la cellule, la molécule d'acide acétylsalicylique se trouve dans un milieu de pH voisin de 7,4 nettement supérieur au pKa, elle s'ionise donc. Les ions acétylsalicylate ne sont pas liposolubles et ne peuvent pas retraverser la membrane de la cellule , l'aspirine s'accumulejusqu'à ce que sa toxicité se manifeste : la cellule meurt et la lésion s'installe.
- Une réponse : l'aspirine entérique
Une réponse à ce grave problème de la toxicité de l'aspirine est apportée par la fabrication de comprimés entérosolubles qui se dissolvent dans l'intestin.
2. L'acétylsalicylate de lysine
L'acétylsalicylate de lysine est très soluble dans l'eau. L'acidité est nettement plus faible que celle de l'aspirine ; il est donc plus agréable à avaler. Cependant, au contact du milieu acide de l'estomac, des réactions se produisent .
3. L'aspirine effervescente
C'est une des formes les plus utilisées actuellement, l'aspirine est associée à de l'hydrogénocarbonate de sodium et très souvent à de la vitamine C, ou acide ascorbique.
On distingue donc :
- les comprimés (comprimés à croquer ou à sucer)
- les gélules
- les comprimés enrobés ou effervescents
- la poudre orale
- par voie intraveineuse ou intramusculaire (solution injectable )
- par voie rectale (suppositoires)
VII. Les informations apportées par l'étiquette de la boite de médicaments
L'étiquette comporte :
- la marque déposée et protégée juridiquement
- une vignette si le médicament est remboursé par la sécurité sociale
- un visa publicitaire s'il n'est pas remboursé
- les précautions particulières de conservation
- la date de péremption
- le code barre ( par exemple : 3189739 . Le chiffre 3 indique que c'est un produit à présentation pharmaceutique à usage humain et le nombre 189739 est un numéro d'identification par l'administration. )
- l'autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l'agence
- les indications thérapeutiques , les contre indications , les précautions d'emploi , une mise en garde , les effets indésirables , la posologie , le nombre de comprimés
- la quantité d'acide salicylique par unité de prise
- le mode d'administration (vole orale, rectale,...)
- la composition chimique